پایان نامه ارشد رایگان با موضوع بیماران مبتلا، اکسیداسیون، استرس اکسیداتیو

کبدی است. این بیماری اولین بار در سال 1980 توسط لودویگ و همکاران شناسایی شد و شامل بیمارانی بود که تاریخچه ای از مصرف الکل نداشتند، اما یافته های نمونه برداری کبد آنها با هپاتیت الکلی، غیر قابل افتراق بود و به این ترتیب با اصطلاح کبد چرب غیر الکلی (NAFLD) معرفی شد(Ludwig, 1980) . کبد چرب غیر الکلی طیف وسیعی از مشکلات کبدی را شامل می شود که در ابتدا استئاتوزیس ساده یا simple steatosis می باشد که این مرحله تیپ 1 نامیده می شود. در استئاتوزیس ساده تجمع چربی در بافت کبدی دیده می شود ولی التهابی در بافت کبدی وجود ندارد. استئاتوزیس ساده اولین مرحله ی قابل تشخیص کبد چرب غیر الکلی می باشد. تیپ 2 این بیماری استئاتوزیس به همراه التهاب می باشد. تیپ 3 استئاتوزیس همراه با صدمه به سلولهای کبدی است. تیپ 4 استئاتوزیس به همراه فیبروزه شدن سینوزوئیدها می باشد. (NASH) Non Alcoholic Steatohepatitisشامل تیپ 3 و 4 است ودر واقع حالتی بین استئاتوزیس و سیروز می باشد . اکثر مطالعات نشان میدهند که20-10% مبتلایان به کبد چرب غیرالکلی به NASH مبتلا خواهند شد و 40-30% بیماران مبتلا به NASHممکن است دچار فیبروز پیشرفته شوند و سیروز در15-10%بیماران یافت میشود. بسیاری از بیماران با سیروز “کریپتوژنیک” تشخیص داده شده در حقیقت بیماری کبدی بر اساس NASH دارند و با تشدید استئاتوز وارد فاز کاتابولیک می شوند که به علت سیروزشان است. این بیماران ممکن است دچار نارسایی کبدی و نیازمند پیوند کبدی گردند و بعضی دچار هپاتوسلولر کارسینوما می شوند(Machado, 2014 Takahashi, 2014).
از آن جایی که این بیماری خیلی از اوقات دارای علایم بارزی نمی باشد لذا بسیاری از افراد مبتلا به آن از بیماری خود آگاه نیستند. و اکثر بیماران مبتلا به NASH بدنبال کشف اتفاقی افزایش آنزیمهای ALT و ASTکبدی شناسائی می شوند (این آمینوترانسفرازها به طور خفیفی بالا هستند،حدود 2.5–1.5 برابر بالاتر از بالاترین حد طبیعی و ALT به طور کلی بالاتر از AST است) . در صورت علامت دار بودن بیماری، علائم عبارتند از ضعف واحساس ناراحتی مبهم در ربع راست فوقانی شکم . روشهای تصویر برداری نشان دهنده مشخصات کبد چرب است ولی تشخیص نهایی کبد چرب یاNASH نیازمند بیوپسی کبد می باشد . بیوپسی کبد، ویژگی ماکرووزیکولار استئاتوز و گاهی چرب شدن میکرووزیکولار را نشان می دهد و ارتشاح التهابی مختلط در توزیع لوبولار دیده می شود. تشخیص بیماری کبد چرب غیر الکلی به تاریخچه دقیق برای تعیین میزان مصرف الکل نیاز دارد. بیشتر پژوهشگران در زمینه بیماری کبد چرب برای رد بیماری کبد چرب الکلی به مصرف کمتر از 20 گرم در روز الکل توجه می کنند . نتایج تستهای ازمایشگاهی برای هپاتیت B وC ، بررسی آهن و سرولوژی اتوایمیون نیز باید انجام شود (Fauci, 2012 Chalasani, 2012).
با وجود اینکه اهمیت این بیماری روز به روز بیشتر می شود ولی اطلاعات اپیدمیولوژیک در مورد آن بسیار محدود است، که علت اصلی آن به کمبود معیارهای بی خطر و دقیق برای غربالگری این بیماری برمی گردد . تاکنون در دنیا مطالعات بسیاری در مورد میزان شیوع کبد چرب غیرالکلی در گروه های سنی مختلف و ارتباط آن با سایر بیماریها، شرایط جسمی خاص و مصرف داروها انجام شده است. شیوع بیماری کبد چرب غیرالکلی با افزایش سن سیر صعودی می یابد . قابل ذکر است بیماری کبد چرب در هر سنی دیده می شود، اما بیشترین شیوع آن بین60-40 سالگی است و شیوع این بیماری در آقایان 2 برابر خانمها می باشد که با افزایش سن میزان شیوع در خانمها به آقایان نزدیک می شود. بویژه پس از یائسگی شیوع بیماری کبد چرب در خانمها سیر فزاینده ای دارد (Williams, 2011 Arun, 2006 ).
در مطالعه ای با عنوان شیوع استئاتوهپاتیت غیرالکلی در ایران در سال 2010 توسط دکتر سهراب پور و همکاران انجام گرفت، شیوع NASHدر جمعیت مورد مطالعه 9/2% برآورد گردیده است (Sohrabpour, 2010). مطالعاتی که در کشورهای شرقی انجام گرفته است شیوع آن را به علت تغییر شیوه زندگی (رژیم غذایی پر چرب، فعالیت بدنی کم، چاقی مرکزی و دیابت ملیتوس نوع دو) در حال افزایش عنوان کرده اند. در کشورهای صنعتی بیماری کبد چرب غیر الکلی 20 تا 40% افراد را درگیر کرده و بیشترین شیوع را در بین بیماریهای مزمن کبدی دارد. میزان شیوع کبد چرب غیر الکلی در ژاپن 18% و در آمریکا 34% برآورد شده است. این افزایش شیوع به طور مستقیم به اپیدمی چاقی که در این جمعیتها دیده می شود، مربوط است. در ایالات متحده، تصور می شود NASH در حدود 3% جمعیت عمومی رخ می دهد و فیبروز مربوط بهNASH به صورت معنی داری در بیش از40% بیماران چاق دیده می شود. در 90 -40% موارد، چاقی منجر به کبد چرب غیر الکلی می شود(Corrado, 2014 Veena, 2014 ) .
NASHبطور شایع در همراهی با دیگر اجزای سندرم متابولیک”فشار خون بالا، دیابت ملیتوس ، افزایش سطح لیپیدها وچاقی”دیده می شود وNASH به عنوان تظاهر کبدی این سندرم محسوب می شود (Marchesini, 2005) . مطالعات اخیر بروجود مقاومت به انسولین به عنوان مکانیسم پاتوفیزیولوژیک اصلی NASH متمرکز بوده اند. همچنین مطالعات نشان داده اند که سطح غیر طبیعی فریتین در 50% بیماران با NASH دیده می شود و سطح فریتین افزایش یافته می تواند نشانگری برای مقاومت به انسولین در NASH باشد.
پاتوژنز استئاتوهپاتیت غیرالکلی هنوز در هاله ای از ابهام قرار دارد. بر اساس نظریه ای موسوم به نظریه “دوضربه” تبدیل و پیشرفت استئاتوز ساده به استئاتوهپاتیت و فیبروز پیشرفته نتیجه دو فرایند مجزا می باشد. در ضربه اول مقاومت به انسولین موجب تجمع چربی در سلولهای کبدی می شود. ضربه دوم یک استرس اکسیداتیو ناشی از تولید رادیکالهای آزاد اکسیژن در میتوکندریها است. پس از پراکسیداسیون لیپیدها و تولید سیتوکینها بیش از حد توان پاکسازی مکانیسم های دفاعی و آنتی اکسیدان سلول کبدی، سلولهای ستاره ای کبد فعال می شوند و با ترشح سیتوکینهای پیش التهابی منجر به التهاب و شروع استئاتوهپاتیت می گردند. گرچه به نظر می رسد در برخی بیماران بیش از دو مرحله در بروز التهاب و پیشرفت بیماری موثر باشد. به هر حال مقاومت به انسولین نقش کلیدی دارد (Day, 1998).
محتوای آهن کبد،کمبود آنتی اکسیدانها وباکتریهای روده ای در زمینه مستعد ژنتیکی می تواند موجب تفاوت در سیر بالینی بیماران مختلف گردد.
چاقی با فعالیت نابجای سیستم ایمنی و التهاب مزمن خفیف همراه است. باید توجه داشت که التهاب از عوامل مهم در ایجاد ارتباط چاقی با بیماری کبد چرب است . درکبد و بافت چربی، ارتباط نزدیک و بسته ای بین سلولهای متابولیکی (هپاتوسیتها و سلولهای چربی) و سلولهای التهابی (سلولهای کوپفر و ماکروفاژها) وجود دارد و این گویای این حقیقت است که تنظیم عملکرد متابولیک و پاسخهای التهابی در هم تنیده بوده و با هم مرتبطند. کانگ و همکاران نشان دادند که سلولهای چربی و کبدی منبع سیتوکین TH2هستند که القا کننده فعالیت گیرنده پراکسیزوم فعال شده (PPARs) هستند که به نوبه خود در ماکروفاژها باعث شروع فعالیت جایگزینی می شوند. ماکروفاژهای فعال جایگزین شده (فنوتیپ M2) نقش مهمی در کاهش التهاب در کبد و بافت چربی دارند، در حالی که ماکروفاژ التهابی فعال شده کلاسیک (فنوتیپ M1) نقش مهمی در بیماریهای متابولیک و مقاومت به انسولین بازی می کنند. به طور معمول، ماکروفاژهای موجود در بافتها در حالت فعال شده جایگزینی (فنوتیپ M2) بوده که تولید کننده سیتوکین ضد التهابی مانند IL-10 هستند. در چاقی، ماکروفاژها می توانند به فرم فعال شده کلاسیک یا همان فنوتیپ M1 برگشته و تولید سیتوکینهای پیش التهابی مانند TNF-α، TNF-γ، IL-2 و IL-6 کنند. سیتوکین پیش التهابی می تواند آغازگر استرس رتیکولوم آندوپلاسمیک (استرس ER) با افزایش بعدی در تولید رادیکالهای آزاد اکسیژن (ROS) و استرس اکسیداتیو گردد. اثرات تجمعی افزایش در آزاد شدن اسیدهای چرب آزاد (FFA) و سیتوکینهای التهابی از بافت چربی باعث تحریک استرس شبکه آندوپلاسمیک (ER) و تولید رادیکالهای آزاد (ROS) در سلولهای کبدی و متعاقباً فعال سازی JNK (کیناز) می گردد. فعال سازی JNK باعث مهار انتقال پیام (سیگنالینگ) انسولین و افزایش مقاومت به انسولین می شود.
تحت شرایط عادی، گلوکز رژیم غذایی باعث تحریک ترشح انسولین از سلولهای بتای پانکراس میگردد. انسولین دو عمل کلیدی در کبد دارد. اول اینکه باعث سرکوب گلوکونئوژنز از طریق تأثیر برعملکرد فسفوانول پیروات کیناز و گلوکز 6 فسفاتاز میگردد، عمل دوم انسولین افزایش لیپوژنز از طریق القای بیان ژن مربوطه است. در وضعیت مقاومت به انسولین سلولهای کبدی، مسیر عملکرد اول انسولین یعنی گلوکونئوژنز بدلیل مقاومت سلولهای کبدی به انسولین مختل شده و انسولین نمی تواند گلوکونئوژنز را سرکوب کند، در حالی که مسیر عملکرد دوم انسولین فعال باقی مانده و لیپوژنز ادامه می یابد به عنوان یک نتیجه، فعال شدن متوالی مسیر لیپوژنیک منجر به کبد چرب و استئاتوز می گردد. علاوه براین، افزایش قند خون که در مقاومت به انسولین رخ می دهد و افزایش دریافت کربوهیدرات می تواند پروتئین متصل شونده به عنصر پاسخ دهنده به کربوهیدرات (ChREBP) که منجر به لیپوژنز و مقاومت به انسولین گردد را فعال کند (Takaki, 2014 Brunt, 2007).
به طور خلاصه می توان گفت در مرحله اول، مقاومت به انسولین باعث افزایش لیپولیز بافت چربی محیطی و افزایش ریفلاکس چربی به داخل کبد و تشکیل اسیدهای چرب آزاد و همچنین افزایش سنتز تری گلیسریدها در داخل کبد شده و در نهایت تجمع تری گلیسریدها در کبد ایجاد می شود و گفته می شود در مرحله دوم اکسیداسیون منجر به پراکسیداسیون چربی شده و سایتوکینهای التهابی را فعال می کند که در نتیجه NASH ایجاد می شود.
1-1-2 درمان NASH
از آنجا که مقاومت به انسولین یک عامل کلیدی در این بیماری است، بسیاری از درمانهای پیشنهاد شده برای کبد چرب غیرالکلی درجهت بهبود مقاومت به انسولین است . ازجمله این درمانها می توان به کاهش وزن، افزایش فعالیت بدنی، داروهای خوراکی ضد دیابت (مانند متفورمین، تروگلیتازون، پیو گلیتازون و روزیگلیتازون)، عوامل سایتوپروتکتیو (مانند تورین و اورسوداکسی کولیک اسید) عوامل کاهنده چربی (مانند کلوفیبرات، ژمفیبروزیل، بیزافیبرات و مهارکننده های آنزیمهیدروکسی متیل گلوتاریل کوآنزیم آ) و چندین آنتی اکسیدان مانند ویتامین E اشاره کرد ( Sanyal, 2010 Angelico, 2007 ).
1-2 بیان مسأله و اهمیت پژوهش
با توجه به شیوع فراوان و آسیبهای شدید کبدی در استئاتوهپاتیت غیرالکلی و همچنین مولتی فاکتوریال بودن آن، روشهای متفاوتی برای درمان به کار میرود که برخی از آنها بدلیل مصرف داروهای شیمیایی با بروز عوارض متعدد همراه است. از طرفی وجود منابعی نشان می دهد برخی از گیاهان مانند کنگرفرنگی یا آرتیشو با نام علمی Cynara scolymus عملکرد محافظت کنندگی کبد داشته و از قرنها قبل به طور سنتی در درمان اختلالات کبدی به کار رفته اند و می توانند بدون داشتن عوارض جانبی اثر بخشی درمان را افزایش دهند(Jadeja, 2014 Kulza, 2012 ).
ازآنجا که در مورد اثرات درمانی عصاره برگ کنگرفرنگی بر بیماری NASHمطالعات جامعی صورت نگرفته است. لذا این مطالعه به بررسی اثرات عصاره برگ کنگرفرنگی برآنزیمهای ALT و AST کبدی بیماران مبتلا به NASH پرداخته تا در صورت مشاهده اثرات مفید، بتوان آنرا بعنوان یکی از درمانهای گیاهی دراین بیماران بکار برد.
1-2 اهداف و فرضیات
1-3-1 هدف اصلی
تعیین اثرمصرف عصاره هیدروالکلی برگ کنگرفرنگی بر آنزیم های آلانین آمینو ترانسفراز(ALT)

مطلب مرتبط :   منبع پایان نامه ارشد با موضوعضمن عقد، قائم مقام، حق تصرف

دیدگاهتان را بنویسید