پایان نامه با کلید واژه های بهبود عملکرد

و پلیمریک[43,45] ساخته شده اند و در حفره های مایسل32 و پاشیدگی کلوئیدی و سیلیکاتی33 تشکیل شده اند نانو ذرات طلا یا نقره به کار رفته با دی سولفات جذب شده در حضور هیدرید سدیم تولید شده اند [50]
1-9 پارامترهای موثر در طراحی نانو ذرات مغناطیسی:
طراحی و سنتز نانو ذرات نیازمند دانستن اصولی از طبیعت نانوساختارهاست. این ذرات به عنوان یک دارویی که به طرف بافت خاصی حرکت می کنند و ضرری برای بیمار ندارند و یا به عنوان عوامل کنتراست در تصویر برداری های پزشکی استفاده می شوند. در این بخش موانع فیزیولوژیکی که نانو ذرات مغناطیس با آنها مواجه هستند و تغییرات فیزیکی که برای بهبود عملکرد آنها در شرایط درون بدن اعمال می شود وپارامترهای مهم فیزیکی و فیزیولوژیکی در طراحی نانوذرات با کاربردهای زیستی را بررسی می کنیم.
1-9-1 موانع فیزیولوژیکی:
الف) داخل سلولی:
یکی از موانع سیستم ایمنی بدن است که در مقابل عوامل بیگانه که تزریق شده اند قرار می گیرد و از رسیدن آنها به محل مورد نظر ممانعت می کنندو یا موجب تغییر خواص فیزیکی ذرات می شود. نانو ذرات وقتی وارد خون می شوند قدرت یونی بالا و هتروژنیستی محلول موجب تجمع نانوذرات در خون می شودکه در نهایت موجب تغییر خواص مغناطیسی و توقف آنها می شود. نانوذرات به شکل غیر اختصاصی با پروتئین های پلاسما بر هم کنش دارند که ممکن است موجب برانگیختگی سیستم ایمنی شودو یا با ماتریکس خارج سلولی و سطح سلول که در سرم خونی موجود است برهم کنشی غیر اختصاصی داشته باشد که علی الخصوص برای نانو ذرات مغناطیسی امکان اتصال زود رس به سلول های دیگر قبل از رسیدن به بافت هدف وجود دارد. علاوه بر موارد مذکور در شرایط محیطی عروق،نانوذرات با محدودیت هایی از جمله تناسب اندازه ذره با آناتومی بافت هدف مواجه هستند. این محدودیت در هدف یابی به اندام هایی مثل مغز و کلیه چشمگیر تر است به عنوان نمونه در مغز،سلول های اندوتلیال و استروسیت میزان پینوسیتوز را محدود می کنند و اتصال محکم بین سلول ها در سد خونی – مغزی ایجاد مانع می کند و فقط به ذرات با اندازه کوچک و خواص فیزیکوشیمیایی متناسب اجازه عبور از سد خونی-مغزی داده می شود.
ب) موانع داخل سلولی:
موانع بیولوژِیکی فقط به فضای خارج سلولی محدود نمی شوند بلکه موانع داخل سلولی نیز به عنوان سدی در رسیدن ذرات حامل دارو مطرح می باشند. در همه نانو ذرات وقتی به غشا هدف متصل می شوند به طور معمول توسط اندوسیتوز وابسته به لیگاند برداشته می شوند و در داخل سلول بوسیله بر هم کنش های اسیدیفیکاسیون در محفظه اندوزومال از حامل جدا می شوند که البته بیشتر این اندوزوم ها به سمت لیزوزوم حرکت می کنند. پس یکی از مشکلات داخل سلولی فرار از تجزیه لیزوزومی و اندوزومی می باشد.بسیاری از عوامل درمانی از جمله DNA،SiRNA که به تجزیه لیزوزومی حساس هستند، با تسهیل فرایند گریز از اندوزوم از رسیدن به لیزوزوم در امان می مانند. مسئله درون سلولی دیگر، قدرت شکافت موانع بیولوژیکی به عنوان مثال شکافت غشا هسته در موارد ژن رسانی می باشد . از دیگر فاکتور های مهم فیزیولوژیکی برای طراحی نانوذرات عمق بافت هدف،میزان و سرعت جریان خون در بافت هدف،منابع عروقی، وزن بدن،مسیر تزریق،فاصله از منبع میدان و حجم تومور می باشد. عدم توجه به این فاکتور ها در هنگام طراحی نانوذرات مشکلات عظیمی در انتقال و شبیه سازی این فناوری از حیوان به نمونه های کلینیکی به همراه دارد.
1-9-2 پارامتر های فیزیکی:
پارامتر های فیزیکی شامل خصوصیات مغناطیسی و اندازه ذرات حامل،قدرت و گرادیان میدان،هندسه میدان و ظرفیت انتقال ژن و دارو می باشد. هدف یابی مغناطیسی بر پایه جذب نانو ذرات مغناطیسی به سمت یک میدان مغناطیسی خارجی می باشد.در صورت وجود گرادیان مغناطیسی مناسب، نیروی جابجایی روی مجموعه دارو/ذره اعمال شده و منجر به حرکت ذره به سمت بافت هدف می شود.با کاهش قدرت میدان، توانایی هدایت نانو ذره به بافت هدف کاهش می یابد به همین دلیل با افزایش ثابت میدان مغناطیسی در نمونه های انسانی، هدف یابی از حیوانات کوچک به انسان مشکل شده است. به طور کلی تحقیقات نشان می دهد که هدف یابی میدان مغناطیسی برای بافت های نزدیک به سطح و دارای جریان خون آهسته موثرتر است .
1-9-3 اندازه هیدرودینامیک:
اندازه در نانو ذرات مغناطیسی از جمله خصوصیات فیزیکی است که در کارایی بهتر این ذرات در بدن مورد توجه هستند. بررسی توزیع نانو ذرات باتوجه به اندازه هیدرودینامیک آنها مشخص می شود. مطالعات نشان داده اند که ذرات با سایز کوچکتر و شکل کروی انتشار بیشتری دارند که موجب افزایش غلظت نانوذره در مرکز رگ خونی می شود و با کاهش برهمکنش ها با سلول های اندوتلیال باعث افزایش طول عمر نانو ذره در خون می شود. اندازه نانو ذره توانایی خروج از عروق و انتشار در بافت هدف را نیز متاثر می کند. سلول های اندوتلیال اجازه عبور به ذرات کوچکتر از 150 نانومتر را می دهد که البته عبور از موانع محکم از جمله سد خونی مغز محدود تر و دشوارتر می شود. بالای 98% از عوامل درمانی و تصویر برداری امکان عبور از سد خونی مغز را ندارند و هم چنین بسیاری از نانوذرات نیز قادر به عبور از این سد نیستند. تحقیقات گسترده در توسعه روش های درمانی برای تومورهای مغزی، پارکینسون، آلزایمر و هانتیگتون انجام شده است. در بررسی تاثیر اندازه در نفوذ از سد خونی مغزی، دیده شد که نانوذرات طلا با قطر هیدرودینامیک 50-15 نانومتر توانایی عبور از سد را دارند در حالیکه ذرات با اندازه بزرگتر از200-100 نانومتر نمی توانند عبور کنند. در مطالعات دیگری دیده شد که MNP های کوچکتر از 20 نانومتر به صورت کلیوی دفع می شوند در حالیکه ذرات با اندازه متوسط در محدوده 150-30 نانومتر در مغز استخوان،قلب،کلیه و معده جمع می شوند و نانو ذرات با اندازه بزرگتر یعنی 300-150 نانومتر در کبد و طحال یافت می شوند. بنابراین حدود اندازه مکانیسم عمومی کلیرانس را مشخص می کند. اندازه نانو ذرات مغناطیسی برای گریز از فیلتراسیون طحالی باید به اندازه کافی کوچک باشدو برای جلوگیری از پاکسازی کلیوی باید به اندازه کافی بزرگ باشد. نانوذرات بزرگتر از 200 نانومتربوسیله سلول های فاگوسیتی طحال جدا می شوند و ذرات کوچکتر از 5.5 نانومتر بواسطه ی پاکسازی کلیوی حذف می شوند.بعضی از ذرات موفق به گریز از سیستم فیلتراسیون می شوند اما در اپسونیزاسیون توسط سلول هایKupfferو ماکروفاژهای سایر بافت به دام می افتند به طور کلی نانوذرات کوچکتر به صورت کلیوی سریع دفع می شود و ذرات بزرگتر نیمه عمر پلاسمایی کمتری دارند و از طریق کبد،طحال و مغز استخوان برداشته می شوند. در ادامه به بررسی مواردی از اندازه هیدرودینامیک می پردازیم:
الف) شکل ذرات:
در مطالعات اثر شکل نانوذره بر توزیع زیستی با بررسی ذرات غیر کروی و میله ای شکل انجام دادند و دیدند که نانو ذرات با شکل آنیزوتروپ مقاومت بهتری نسبت به ذرات کروی در مقابل تخریب دارند و بدین نتیجه رسیدند که افزایش نسبت طول به پهنای نانو ذره بامدت زمان حضور ذره در گردش خون متناسب است که این قانون در مورد نانوذرات مغناطیسی نیز صدق می کند.
ب) خصوصیات سطحی:
بار سطحی و هیدرو فوبیسیتی نانوذره به سبب تاثیر بر میزان بر هم کنش های بین نانو ذرات و سیستم ایمنی،پروتئین های پلاسما،ماتریکس خارج سلولی و سلول غیر هدف توزیع زیستی نانوذرات را تغییر می دهد. نانوذرات هیدروفوب و باردار مدت حضور کوتاهتری در گردش خون دارند که به علت اپسونیزاسیون ذرات توسط پروتئین های پلاسما و در نهایت توسط سیستم RES می باشد. نانو ذرات با بار مثبت به سلول های غیر هدف با بار منفی به صورت غیر اختصاصی متصل می شوند و نیز گروه های هید رو فوب روی سطح نانو ذره موجب القا تجمع نانو ذرات می شوند که موجب تسریع شناسایی و جابجایی توسط سیستم RES می شود.به منظور کاهش این بر همکنش ها سطح ذره را با پوششی مثل PEG هیدروفیلیک پنهان می دارندکه موجب کاهش میزان اپسونیزاسیون و افزایش مدت زمان حضور ذرات در گردش خون می شود.
ج) عاقبت ذرات:
مطالعات انجام شده روی نانوذرات استفاده شده نشان داد که این ذرات توسط سیستم رتیکلوانوتلیال (RES) برداشته شده، به لیزوزوم منتقل و در آنجا تحت تاثیر pH اکسید می شوند و دوباره توسط بدن بازیافت می شوند. نتیجه این می شود که در طول 40-20 روز، بالای 60%آهن در سلول های قرمز خون دیده می شود که منجر به اختلال در هموستازی آهن بدن شده و به سلول های کبد،قلب و سایر ارگان های فعال متابولیکی آسیب می زند.
1-10 مزایای پوشش دار کردن سطح نانو ذرات:
پوشاندن سطح نانو ذرات مغناطیسی با ملکول های آلی و غیر آلی موجب افزایش نیمه عمر با تعویق انداختن پاکسازی 34می شوند.سیستم رتیکلواندوتلیال در کبد، طحال و مغز استخوان فعال است و بسته به اندازه ذرات منجر به پاکسازی آنها می شود. نانوذرات مغناطیسی بدون پوشش به سرعت توسط سلول های فاگوسیتی تک هسته ای (مونونوکلئیر) حذف می شوند. پوشش دادن، هیدروفوبیسیتی سطح، بار سطحی و pH این ذرات را تحت الشعاع قرار می دهد و به این وسیله پاکسازی ذرات را به تعویق می اندازد. ایجاد پوشش آلی و غیرآلی در سطح نانوذرات از اپسونیزاسیون ذرات توسط ماکروفاژها جلوگیری می کند و از این طریق مدت زمان حضور نانوذره افزایش می یابد. تغییرات سطحی امکان اتصال بیوملکول ها را فراهم می کند. به این معنی که اتصال کوالانت ملکول های خاص مانند آنتی بادی،پروتئین و لیگاند مختص بافت مورد نظر را فراهم می کند وموجب اتصال اختصاصی به بافت مورد نظر می شود. تغییر خواص سطحی باعث کنترل رهایش دارو می شود که با استفاده از پوشش های پلیمری حساس به pH و دما انجام می شود. کپسوله کردن نانو ذرات مغناطیسی در لیپوزوم امکان رساندن همزمان چندین دارو را به بافت هدف فراهم می کند.
1-11 موانع در کاربرد های پزشکی:
مهمترین محدودیت سیستم های دارو رسانی مغناطیسی نیاز به کاهش میدان خارجی به میزان مشخصی می باشد، زیرا مقدار بالایی میدان برای موجود زنده مشکل ساز است و از طرفی در میدان با قدرت پایین قادر به تولید گرادیان مغناطیسی به حد کافی نیست.تولید گرادیان با قدرت بالا به منظور اعمال کنترل بر جابجایی و انتقال هدفمند دارو بوده وبا کاهش گرادیان مغناطیسی به کمک فاصله منجر به شروع دفع می شود. این مشکل با موقعیت یابی یک مگنت داخلی در نزدیکی بافت از طریق جراحی غیر هجومی قابل حل شدن است. مشکل دیگر که در دارو رسانی مغناطیسی ممکن است رخ دهد بعد از برداشت میدان مغناطیسی خارجی،به سبب انرژی بالای سطحی تجمعی از نانو ذرات مغناطیسی ایجاد می شود. نانوذرات کوچکتر نیروی مغناطیسی ضعیفی دارند. از این جهت نانوذرات با قطر خیلی کوچک35 که ویژگی سوپر پارا مغناطیسی را دارند در مکان یابی و جابجایی در حضور نیروی کشش نسبتا قوی از جریان خون مشکل پیدا می کنند. ذرات مغناطیسی تحت تاثیر میدان مغناطیسی بسته به اندازه و شکل نانو ذرات تجمع می کنند، یا به صورت زنجیره ردیف می شوند که منجر به آمبولیزاسیون رگهای خونی به خصوص مویرگ های با قطر 10-7 میکرومتر می شود که جریان خون را بلوکه می کند و در نهایت موجب کاهش اکسیژن رسانی به بافت هدف و هایپوکسی و نکروزه شدن بافت می شود. در این موارد از اسفنج های آهن با قطر 30-10 میکرومتر و یا از نانوذرات در محلول لیپوفیلیک مثل فروسیلیکون استفاده می کنند. ذرات در کبد تغلیظ شده و ایجاد سمیت می کنند. البته این ویژگی می تواند یک حسن باشد زیرا وقتی این تغلیظ در یک تومور کبدی اتفاق بیافتد جریان خون به جرم توموری را بلوکه می کند و منجر به نابودی سلول سرطانی می شود. مشکل

مطلب مرتبط :   منبع پایان نامه ارشد با موضوعاشخاص ثالث، قائم مقام، امام صادق

دیدگاهتان را بنویسید